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  我國慢性腎病患者高達(dá)1.2億人，已發(fā)展成終末期腎病患者有200萬，目前僅有30多萬人接受透析治療，治療率僅為15%，遠(yuǎn)低于歐美國家的90%。中國血液透析市場主要由德國費(fèi)森尤斯、日本尼普洛等占據(jù)，血液透析行業(yè)的市值約為1000億-1400億人民幣，是中國最具潛力的藍(lán)海市場之一。血液透析符合《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》等國家政策，具有制備技術(shù)壁壘高、多學(xué)科交叉等特點(diǎn)。血液透析器是人工腎系統(tǒng)的核心元件。尿毒癥患者需要終生透析，隨著我國進(jìn)入老齡化社會，以及城鄉(xiāng)居民大病保險試點(diǎn)政策的啟動推廣，我國對血液透析器的需求將出現(xiàn)井噴式增長。因此研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的高性能透析膜/器具有重要的民生和社會意義。

  常用的血液透析聚合物膜，由于血液相容性較差，在與血液接觸時，會引發(fā)血小板的粘附、聚集和釋放反應(yīng)，導(dǎo)致凝血機(jī)制異常造成凝血及血栓等臨床反應(yīng)。而目前臨床上常用的抗凝手段主要是直接注射抗凝劑（如未分級肝素及低分子量肝素），起到抗凝血、抗血栓等多種功用。然而大量肝素的使用往往會加大患者的出血風(fēng)險。并且肝素長期依賴也會導(dǎo)致血小板減少癥（HIT）、皮膚反應(yīng)、血漿脂解活性的抑制、嗜酸粒細(xì)胞增多、高鉀血癥、骨質(zhì)疏松等副作用。因此如何發(fā)展自抗凝透析器，實(shí)現(xiàn)無肝素透析是目前血液透析的發(fā)展趨勢。

中國科學(xué)院寧波材料技術(shù)與工程研究所先進(jìn)功能膜劉富研究員團(tuán)隊(duì)于2014年開始進(jìn)行透析膜方面的研究，并于近期取得了一系列進(jìn)展。

  1）膜微孔結(jié)構(gòu)調(diào)控：發(fā)展了一種生物相容性良好的聚乳酸血液透析膜，并系統(tǒng)探索了聚乳酸膜的相轉(zhuǎn)化結(jié)構(gòu)調(diào)控機(jī)理。可實(shí)現(xiàn)海綿狀孔/指狀孔等梯度結(jié)構(gòu)有效調(diào)控（Journal of Membrane Science 2015, 478, 96-104），并且針對聚乳酸微孔膜結(jié)晶度低和耐熱性差的問題，發(fā)展了界面交聯(lián)誘導(dǎo)結(jié)晶的方法，提高了微孔膜的結(jié)晶度及耐熱溫度（Journal of Membrane Science 2016, 513, 166-176，ACS Biomaterials Science & Engineering 2016, 2 , 2207–2216）。

  2）膜表面抗凝分子修飾：通過膜表面多巴胺固定肝素（Journal of Membrane Science 2014, 452, 390-399）、膜表面兩性離子化（Journal of Membrane Science 2015, 475, 469-479）、表面PEG化（ACS Applied Materials & Interfaces 2015, 7, 17748-17755）、膜表面水蛭素修飾（Journal of Membrane Science 2017, 523, 505-514）改善聚乳酸微孔膜的親水性及血液相容性，揭示了膜表面親水抗蛋白吸附和類肝素抗凝分子抑制凝血瀑布效應(yīng)的機(jī)理。

  3）自抗凝透析器：中空纖維透析器內(nèi)含超過1萬根中空纖維膜，其內(nèi)徑通常小于200微米，在微米級的限域通道內(nèi)實(shí)現(xiàn)親水和抗凝分子的修飾具有非常大的挑戰(zhàn)性。目前臨床用的聚砜和聚醚砜類透析器通常采用在相轉(zhuǎn)化過程中共混高分子量聚乙烯吡絡(luò)烷酮（PVP）實(shí)現(xiàn)其親水抗凝修飾，但是PVP與聚砜或聚醚砜存在相容性差異，通常易在膜表面析出形成“布丁”粒子，在透析過程中形成掛血點(diǎn)，并容易進(jìn)入血液當(dāng)中。針對該問題，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)展了一種基于微孔膜的Top-down遷移及界面交聯(lián)功能化策略（Journal of Membrane Science 2016, 520, 769-778，Journal of Membrane Science 2016, 513, 166-176），實(shí)現(xiàn)了抗凝分子在微孔膜表面的修飾，進(jìn)一步地通過可控聚合技術(shù)合成了具有親水基團(tuán)（乙烯基吡咯烷酮）和抗凝基團(tuán)（磺酸基團(tuán)和羧酸基團(tuán)）、具有序列排列結(jié)構(gòu)的共聚物，通過微流控技術(shù)實(shí)現(xiàn)抗凝聚合物在透析器限域通道內(nèi)的均勻分布，及界面交聯(lián)固定，最終通過親水基團(tuán)的抗蛋白吸附以及磺酸羧酸基團(tuán)的抗凝機(jī)理協(xié)同提高透析器的血液相容性，如圖1-3所示，實(shí)現(xiàn)了整支透析器的自抗凝修飾，模擬透析實(shí)驗(yàn)表明自抗凝透析器具有良好的中小分子清除性能，具有潛在的臨床應(yīng)用前景。上述工作作為邀請論文發(fā)表在Journal of Membrane Science 2018, 563, 115-125。

圖1 自抗凝透析器及膜表面抗血小板吸附

圖2 自抗凝透析膜表面凝血四項(xiàng)指標(biāo)：APTT（活化部分凝血活酶時間），PT（凝血酶原時間），TT（凝血酶時間）和FIB（纖維蛋白原），其中APTT超過600s，表現(xiàn)出高抗凝特性

圖3 自抗凝透析膜內(nèi)外表面形貌

  上述研究得到國家自然科學(xué)基金（51473177），中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會（2014258），寧波市生命健康重大項(xiàng)目（2017C110034）的資助支持。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.memsci.2018.05.056