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  納米科學(xué)與技術(shù)的發(fā)展使人們有可能進(jìn)一步探索高效、安全的癌癥診療新技術(shù)。光聲成像（PA）與光熱治療（PTT）由于具備高效、非侵入性和毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)引起了科學(xué)家們廣泛的關(guān)注。PA和PTT所需要的光聲造影劑和光熱轉(zhuǎn)換劑通常由具有強(qiáng)近紅外（NIR）吸收的有機(jī)或無機(jī)材料構(gòu)成。相比于無機(jī)物而言，導(dǎo)電聚合物作為光熱轉(zhuǎn)換劑具有理想的安全性，且更易于向臨床轉(zhuǎn)化。然而，如何將導(dǎo)電聚合物高效輸送到腫瘤部位獲得診療效果依然存在著巨大的挑戰(zhàn)。

  史向陽教授團(tuán)隊利用γ-PGA納米凝膠（NGs）作為反應(yīng)器，通過原位氧化聚合的方法負(fù)載導(dǎo)電聚合物聚吡咯（PPy），用于PA引導(dǎo)下的腫瘤熱放療（如圖1示意圖）。此凝膠簡稱γ-PGA/Cys@PPy NGs，尺寸大小為38.9 ± 8.6 nm，具有良好的水溶液分散性和膠體穩(wěn)定性。該NGs的強(qiáng)NIR吸收使其具有良好的PA性能和光熱轉(zhuǎn)換性能，其光熱轉(zhuǎn)換率高達(dá)64.7%，可用于體外癌細(xì)胞和皮下移植瘤模型的光熱治療。此外，該團(tuán)隊還探究了放療（RT）與PTT結(jié)合與否以及兩種治療的先后順序?qū)ζは乱浦擦瞿Ｐ椭委熜Ч挠绊憽?

圖1 負(fù)載聚吡咯的聚谷氨酸納米凝膠γ-PGA/Cys@PPy NGs的合成及診療應(yīng)用示意圖

  光熱效應(yīng)結(jié)果（圖2）顯示，在808 nm激光（1.0 W/cm2）照射下，γ-PGA/Cys@PPy NGs的升溫效應(yīng)隨其濃度的增加而增加，在濃度為0.5 mg/mL時，γ-PGA/Cys@PPy NGs的溫度升高了21.8 ℃；相反，純水只升高了4.4 ℃（如圖2a）。同樣，NGs溶液的升溫特性也取決于激光功率密度（圖2b），相同濃度（0.5 mg/mL）的NGs水溶液隨著激光功率密度的增加，其溫度升高效應(yīng)也更加明顯，經(jīng)計算其光熱轉(zhuǎn)換效率為64.7%（如圖2c-d）。

圖2. γ-PGA/Cys@PPy NGs在不同濃度（0、0.125、0.25、0.5、1.0和2.0 mg/mL）下，經(jīng)808 nm激光（1.0 W/cm2）輻照下懸浮液的溫度隨時間變化的曲線（a）；同一濃度的γ-PGA/Cys@PPy NGs（0.5 mg/mL）在不同的功率密度（0.5、1.0、1.5和2.0 W/cm2）的激光照射下其溫度隨時間變化的曲線 （b）；γ-PGA/Cys@PPy NGs (0.5 mg/mL，OD808 = 1.84)在激光照射階段和移除激光冷卻階段的溫度與時間關(guān)系圖（c）；以及線性擬合冷卻時間與驅(qū)動溫度的自然對數(shù)的相反數(shù)（d），可獲知其熱傳導(dǎo)系數(shù)為94 s。

  利用皮下移植瘤模型評估了γ-PGA/Cys@PPy NGs的體內(nèi)PA成像潛能（圖3），發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)注射NGs后，腫瘤部位PA信號增強(qiáng)顯著，PA的信號值從0.081（注射前）增加到0.82（注射后），這表明此NGs具有良好的腫瘤PA成像性能。

圖3. 4T1荷瘤小鼠在瘤內(nèi)注射γ-PGA/Cys@PPy NGs（0.5 mg/mL，0.1 mL生理鹽水）前后的PA圖像和PA信號值。

  將4T1荷瘤裸鼠隨機(jī)分組，分為6組（每組n = 4）來評估γ-PGA/Cys@PPy NGs的熱放療功效。

• 對照組沒有任何處理（第1組）；

• 瘤內(nèi)注射γ-PGA/Cys@PPy NGs（0.5 mg/mL，0.1 mL）沒有其它處理（第2組）；

• 瘤內(nèi)注射γ-PGA/Cys@PPy NGs（0.5 mg/mL，0.1 mL）加RT（第3組）；

• 瘤內(nèi)注射γ-PGA/Cys@PPy NGs（0.5 mg/mL，0.1 mL）并激光(1.0 W/cm2)照射5 min（第4組）；

• 瘤內(nèi)注射γ-PGA/Cys@PPy NGs（0.5 mg/mL，0.1 mL）并先RT再PTT（第5組）；

• 瘤內(nèi)注射γ-PGA/Cys@PPy NGs（0.5 mg/mL，0.1 mL）并先PTT再RT（第6組）。

  腫瘤體積每兩天監(jiān)測一次（圖4a）。顯然，第6組的腫瘤體積要比其他組的小很多。與之形成鮮明對比的是，第1、2組的腫瘤顯示了快速增長的趨勢。第3-5組的腫瘤也受到了明顯的抑制作用。這些結(jié)果表明對注射的γ-PGA/Cys@PPy NGs進(jìn)行單獨(dú)的RT，單獨(dú)的PTT，先RT再PTT以及先PTT再RT都可以抑制腫瘤的生長，但是先PTT再RT的治療效果要更勝一籌。圖4b表明經(jīng)不同方式處理后，荷瘤鼠的體重都未發(fā)生明顯的變化，同時也表明NGs對荷瘤鼠沒有毒副作用。小鼠存活率結(jié)果顯示，第2、4、5、6組在13天保持100％的生存率，第1、3組小鼠的平均壽命是8.25和11.75天（圖4c）。同時，TUNEL染色及定量數(shù)據(jù)分析顯示, 第1-3組只有相當(dāng)少量的凋亡細(xì)胞，第4組與第5組分別為47.1% 和82.3%，第6組的細(xì)胞凋亡率最高為89.9%（圖4d）。結(jié)果證明PTT 的治療效果比 RT 更有效。此外, 利用PTT/RT的順序可達(dá)到最好的聯(lián)合治療效果。

圖4. 負(fù)荷4T1腫瘤小鼠相對腫瘤體積變化（a）, 體重變化（b） 和存活率（c）隨時間關(guān)系變化的曲線。分組如下：Group 1 (NS)、Group 2 (NGs)、Group 3 (NGs + RT)、Group 4 (NGs + PTT)、Group 5 (NGs + RT + PTT)、Group 6 (NGs + PTT + RT)。不同治療方法對腫瘤細(xì)胞凋亡率的定量分析結(jié)果（d）。

  該研究發(fā)展的NGs納米平臺可用于皮下移植瘤的診療應(yīng)用，通過進(jìn)一步對γ-PGA/Cys@PPy NGs納米平臺負(fù)載其它的影像或治療元素，或通過對其進(jìn)行表面生物功能修飾，可使其獲得各種不同的診療應(yīng)用。

  以上成果發(fā)表在Biomacromolecules（Biomacromolecules, Article ASAP DOI: 10.1021/acs.biomac.8b00184）。本文的第一作者為東華大學(xué)化學(xué)化工與生物工程學(xué)院碩士生周一偉，通訊作者為史向陽教授、以色列巴伊蘭大學(xué)Rachela Popovtzer教授和上海市第十人民醫(yī)院彭琛副研究員。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021%2Facs.biomac.8b00184