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  蛋白質(zhì)是一類重要的臨床藥物，然而其體內(nèi)藥學(xué)表現(xiàn)受到了穩(wěn)定性差，體內(nèi)半衰期短，自身免疫源性高等缺陷的限制。對多肽/蛋白進行環(huán)化是一種增強多肽/蛋白體外活性和穩(wěn)定性的常見手段；此外，環(huán)狀多肽因其受限的構(gòu)型和較小的分子尺寸，相較于線性多肽具有更好的組織滲透性。然而，由于缺乏必要的“隱身” 機制，環(huán)化多肽和蛋白的體內(nèi)循環(huán)時間較短，研究大多停留于細胞層面，鮮有系統(tǒng)的活體藥學(xué)研究報道。高分子偶聯(lián)是一種延長蛋白質(zhì)藥物體內(nèi)循環(huán)時間的常見方法。然而由于其較大的空間位阻效應(yīng)，蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物的蛋白活性往往極大降低，并且組織滲透性較差。

  北京大學(xué)化學(xué)院呂華研究員課題組通過結(jié)合環(huán)化和高分子偶聯(lián)兩種方法，制備了蛋白質(zhì)-聚氨基酸大環(huán)偶聯(lián)物，獲得了優(yōu)異的體內(nèi)藥學(xué)效果（圖1）。

圖1. 蛋白質(zhì)-聚氨基酸大分子偶聯(lián)物可同時具備環(huán)化以及高分子偶聯(lián)兩種策略的優(yōu)點，從而體現(xiàn)出更優(yōu)異的藥學(xué)活性。

  基于該實驗室所發(fā)展的位點特異蛋白質(zhì)-聚氨基酸偶聯(lián)技術(shù)(J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 10995?11000)，研究人員以干擾素-α2b（一種抗病毒和抗腫瘤藥物）為模型藥物蛋白合成了頭-尾相接的干擾素-聚氨基酸大環(huán)偶聯(lián)物，并將其與野生型干擾素，2個線型干擾素-聚氨基酸偶聯(lián)物，以及1個線型干擾素-PEG偶聯(lián)物平行比較（圖2）。研究結(jié)果表明，無論在細胞實驗還是動物實驗層面，干擾素-聚氨基酸大環(huán)偶聯(lián)物的藥學(xué)性質(zhì)均明顯優(yōu)于其他對照組。最為特殊的是，大環(huán)偶聯(lián)物不僅僅具有傳統(tǒng)蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物的典型優(yōu)勢如長循環(huán)時間和高腫瘤滯留，還有環(huán)狀多肽藥物特有的高腫瘤滲透性（圖2）。

圖2. 干擾素-聚氨基酸大環(huán)偶聯(lián)物具有腫瘤滯留多、組織滲透深和抑瘤活性好等特點。

  由于這一系列的優(yōu)異性質(zhì)，干擾素-聚氨基酸大環(huán)偶聯(lián)物最終在多個動物模型中都表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性，其抑制腫瘤生長效果明顯優(yōu)于實驗對照組（包括野生型干擾素，PEG偶聯(lián)物和線性聚氨基酸偶聯(lián)物）。該研究較為深入地探討了蛋白質(zhì)-聚氨基酸大環(huán)偶聯(lián)物的活體藥學(xué)表現(xiàn)，為人們設(shè)計下一代蛋白質(zhì)/多肽類藥物提供了新的思路。論文所報道的干擾素-聚氨基酸大環(huán)偶聯(lián)物表現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景和可觀的轉(zhuǎn)化潛力，預(yù)期適應(yīng)癥包括卵巢癌、前列腺癌、皮膚淋巴瘤和黑色素瘤等多種惡性腫瘤，同時也有一定的潛力用于乙肝和丙肝等病毒性疾病。該工作近期在線發(fā)表于Journal of the American Chemical Society。

  北京大學(xué)化學(xué)院博士生侯穎欽和聯(lián)合培養(yǎng)碩士生周雨為該論文共同第一作者，呂華研究員為論文通訊作者。該工作獲得了國家重點研發(fā)計劃納米專項（2016YFA0201400）和國家自然科學(xué)基金委（21722401, 21474004, 和 21434008）的支持。

  論文鏈接：http://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.7b13017