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  重組人干擾素α(interferon-α, IFN-α)是一種非常重要的藥用蛋白，目前在各種病毒性疾病和癌癥治療上，都表現(xiàn)出了優(yōu)異的治療效果，但因?yàn)槠潴w內(nèi)循環(huán)半衰期較短，限制了藥效在體內(nèi)的充分發(fā)揮，而頻繁注射又會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用和耐藥性。在之前的研究中，高衛(wèi)平教授課題組利用類彈性蛋白多肽融合(ELPfusion)和定點(diǎn)原位生長(zhǎng)(site-specific in situ growth, SIG)的方法，分別合成了IFN-ELP、IFN-POEGMA和IFN-PMPC等偶聯(lián)物，較好的提高了IFN的半衰期。但在這些研究中，均通過靜脈注射的方式對(duì)荷瘤小鼠進(jìn)行治療，藥物分子尚不能完全作用于腫瘤組織。如何進(jìn)一步提高藥物分子在腫瘤組織的富集，將是改善治療效果同時(shí)降低毒副作用的關(guān)鍵。

圖1  溫度響應(yīng)性高分子偶聯(lián)干擾素-α的設(shè)計(jì)思路

  因此，清華大學(xué)高衛(wèi)平教授課題組在《高分子學(xué)報(bào)》2018年第1期“聚氨基酸”專輯的特約論文中設(shè)計(jì)了一種溫度響應(yīng)性的位點(diǎn)特異性干擾素-聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)偶聯(lián)物(IFN-PDEGMA)。這種新型偶聯(lián)物通過瘤內(nèi)注射的方法注射到小鼠腫瘤處時(shí)，可以在小鼠正常體溫(37 oC)下發(fā)生聚集，在瘤內(nèi)形成一個(gè)“藥物儲(chǔ)藏庫(kù)”，從而實(shí)現(xiàn)藥物分子在腫瘤組織處的有效駐留和緩慢釋放，在提高藥效的同時(shí)減少藥物對(duì)其他正常組織的毒副作用。

圖2  IFN-PDEGMA的溫度響應(yīng)性

  首先，他們利用定點(diǎn)原位生長(zhǎng)(SIG)技術(shù)，合成了從IFN-α碳-末端生長(zhǎng)的化學(xué)計(jì)量比為1∶1的IFN-PDEGMA偶聯(lián)物，并通過調(diào)整單體和蛋白引發(fā)劑的比例獲得了一系列不同分子量的IFN-PDEGMA。因?yàn)镻DEGMA是一種具有溫度響應(yīng)性的類PEG聚合物，由于其良好的生物相容性和相轉(zhuǎn)變溫度可調(diào)性，被認(rèn)為是替代聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAM)的新型溫敏性高分子。圖2顯示，得到的IFN-PDEGMA具有良好的溫度響應(yīng)性，這說明，利用溫度響應(yīng)性聚合物修飾蛋白能夠賦予蛋白質(zhì)偶聯(lián)物新的溫敏性功能。

圖3  溫度響應(yīng)性IFN-PDEGMA的體外活性和體內(nèi)抗腫瘤活性

  接著，他們?cè)u(píng)估了IFN-PDEGMA的體外抗腫瘤細(xì)胞增殖活性。如圖3(a)所示，10 kDa和30 kDa的IFN-PDEGMA活性優(yōu)于商業(yè)化的長(zhǎng)效干擾素PEGASYS，這表明采用SIG方法在IFN的碳-末端合成IFN-PDEGMA偶聯(lián)物的體外生物活性與非特異性PEG化修飾的PEGASYS相比，具有一定的優(yōu)勢(shì)。

  他們進(jìn)一步評(píng)價(jià)了不同分子量的IFN-PDEGMA在荷人黑色素瘤小鼠體內(nèi)的抗腫瘤效果。如圖3(b)，3(c)所示，IFN-PDEGMA可以更好地聚集駐留在腫瘤處，提高療效，荷黑色素瘤小鼠的生存時(shí)間得以顯著延長(zhǎng)，其中，10 kDa和30 kDa的IFN-PDEGMA的治療效果均要優(yōu)于非溫敏性IFN-POEGMA和商業(yè)化的PEGASYS。

圖4  溫度響應(yīng)性IFN-PDEGMA的生物安全性

  最后，他們通過在治療期間監(jiān)測(cè)小鼠的體重、組織形態(tài)學(xué)、臨床生物化學(xué)參數(shù)和血液學(xué)指標(biāo)變化評(píng)估IFN-PDEGMA的體內(nèi)生物安全性。如圖4所示，各小組小鼠主要組織心臟，肝臟和腎臟細(xì)胞形態(tài)完整，沒有組織學(xué)上顯著性的損傷。這表明IFN-PDEGMA在治療過程中比較安全，不存在明顯的系統(tǒng)性毒性。

  利用功能性高分子，高衛(wèi)平課題組在該項(xiàng)工作中賦予了藥用蛋白質(zhì)溫度響應(yīng)性能，并且提出結(jié)合瘤內(nèi)注射的方法形成一個(gè)“藥物儲(chǔ)藏庫(kù)”，有效地提高了藥用蛋白的療效，這對(duì)今后合成其他各類智能性的生物醫(yī)用蛋白質(zhì)高分子偶聯(lián)物提供了新的思路，并且奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。

  該項(xiàng)工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(基金號(hào) 21534006)資助。

  論文鏈接：http://www.gfzxb.org/CN/abstract/abstract14911.shtml

  下載：溫度響應(yīng)性高分子偶聯(lián)干擾素-α有效提高抗腫瘤功效